幽门螺杆菌（helicobacter pylori, Hp）感染临床较常见，与慢性胃炎、消化不良、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、胃癌等密切相关。根除Hp感染不仅可有效预防消化性溃疡和MALT淋巴瘤的发生和复发，也可以有效降低胃癌发生风险。然而近年来随着抗生素耐药率的逐年上升，Hp根除失败成为困扰临床医师的重要难题。

一、什么是难治性HP感染？

难治性Hp感染指连续2次及以上规范的Hp感染根除治疗后，依未能根除成功，非血清学检测Hp仍阳性，与抗菌药物耐药性、用药依从性差、CYP2C19基因多态性、药物过敏或不耐受、胃pH值、菌株原发耐药或继发耐药、菌株的毒力与量等有关。我国Hp感染率高、Hp耐药问题严重，因此，在根除Hp前制订有效的治疗方案尤为重要。

目前幽门螺杆菌（Hp）感染根除治疗指南推荐铋剂+质子泵抑制剂（PPI）+2种抗菌药物（如阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮）的四联疗法，疗程建议为14天（除非证明当地10天方案根除率达90%以上）。难治性Hp感染根除治疗建议铋剂四联方案进行经验性根除治疗，即PPI+铋剂+2种抗菌药物（如阿莫西林、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮），疗程14天。

二、我国Hp耐药与治疗现状

全球Hp耐药率上升，我国的耐药形势更严峻。研究结果表明过去10年间我国Hp耐药抗生素的种类未发生改变，依然以克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药为主；但耐药率则明显增加，其中克拉霉素耐药率由22.1%上升至37.0%、左氧氟沙星耐药率由19.2%上升至34.2%、甲硝唑耐药率由78.2%上升至87.9%。此外，部分地区一些原本耐药率低的抗生素（如阿莫西林、呋喃唑酮、四环素）耐药率也在悄然升高。

我国公众对Hp感染的危害知晓率在增加，主动来医院门诊要求Hp检测及治疗者逐年增多，参与Hp治疗的医生日益增多且涉及多个学科，铋剂四联方案临床应用显著增加（88%）；然而，不规范的Hp根除治疗在各级医院普遍存在，成为根除失败的主要原因。

三、难治性Hp感染的原因是什么？

难治性Hp感染的原因主要包括3个方面：（1）菌株因素：原发耐药或继发耐药；（2）宿主因素：CYP2C19基因多态性、青霉素等药物不耐受、依从性不佳；（3）医生因素：治疗不规范。

调查表明，临床医生实施的根除治疗虽然按照共识推荐的方案进行，但并未遵循方案选择原则，主要表现在：（1）经验治疗选用高耐药抗生素组合的铋剂四联；（2）选择喹诺酮类药物铋剂四联为一线治疗；（3）药物剂量不足或超剂量；（4）疗程不足或超疗程的方案；（5）无药敏指导采用含高耐药的三联方案；（6）单用抗生素或单用中药+促动力药或胃黏膜保护剂治疗；（7）补救治疗重复原方案（高耐药抗生素的方案）。

研究表明，选用高耐药抗生素组合（克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星）会导致一线Hp根除方案根除率下降20%-40%；同时Hp根除失败后的继发耐药远远高于原发耐药，并容易诱导多重耐药和新发耐药的出现，进一步导致根除率的下降。故我国的“难治性Hp感染”多数是不规范治疗造成的“医源性难治”，而并非真正难治。

四、难治性Hp感染根除治疗如何用药呢？

1. PPI的选择

因Hp根除率与胃内酸抑制持续时间、程度密切相关，故目前Hp感染根除治疗推荐的一线疗法均以PPI为基础用药。难治性Hp感染与抑酸不足、CYP2C19基因多态性等有关。

PPI根据CYP2C19基因型不同，可分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。CYP2C19基因型为快代谢型可增加PPI的剂量与服药次数，以增强抑酸作用、提高Hp根除率，可酌情选用双倍剂量PPI的铋剂四联疗法根除Hp感染。CYP2C19基因型为快代谢型还可选用第二代PPI如艾司奥美拉唑、雷贝拉唑，其不受CYP2C19基因多态性的影响。

此外，含PPI的铋剂四联疗法与含钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的铋剂四联疗法均可用于Hp感染的根除治疗。PPI为快代谢型者可考虑选用P-CAB替代PPI。若若未行基因检测，也可选用P-CAB替代PPI。P-CAB如伏诺拉生为强效抑酸剂，具有起效更快，抑酸作用更强、更持久，半衰期长，不受CYP2C19基因多态性与进食的影响等优势。

2. 抗生素的选择

医生选择抗生素时应选择敏感性高的抗生素，避免Hp根除失败向难治性Hp感染转化，同时也要考虑患者经济因素及个体化特点，权衡获益与风险比，寻求最合适的药物。目前常用于根除Hp的6种抗菌药物包括阿莫西林、左氧氟沙星、克拉霉素、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮，其中左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑耐药率高，四环素、阿莫西林、呋喃唑酮耐药率低（＜5%）。多数难治性Hp感染已对左氧氟沙星、克拉霉素耐药，甲硝唑耐药时可增加其剂量与用药疗程，建议剂量加至400mg、4次/d，能在一定程度上克服其耐药，可有更好的根除Hp疗效，尽量避免重复使用以前用过的抗菌药物。

难治性Hp感染的抗菌药物推荐

临床较常见患者对青霉素过敏。青霉素过敏的Hp感染者建议首选含有四环素联合甲硝唑的铋剂四联疗法。

青霉素过敏者的抗菌药物推荐

3. 益生菌制剂可提高HP根除率

益生菌制剂可调节肠道微生态失衡、提高健康水平，其辅助铋剂四联疗法可提高Hp根除率，降低恶心呕吐、腹痛和腹泻等主要不良事件的发生，减轻消化道症状，用于肠道微生态不稳定者如功能性腹泻、长期使用抗菌药物、腹泻型肠易激综合征等Hp感染者，或明确胃肠道菌群失调者。

此外，难治性Hp感染根除时有条件地进行细菌培养与个体化治疗。Hp感染根除治疗失败者，可考虑停药3个月或半年，以使细菌恢复一定的负荷量而提高Hp的根除率。

五、难治性Hp如何预防？

如何避免难治性Hp感染更须引起临床医师的广泛重视。根除Hp治疗“首战即决战”，应选择敏感的抗生素组合，提高首次根除率。值得注意的是，我国绝大多数地区都是克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星高耐药和多重耐药地区。因此，有条件的地区可以选择药敏指导下的精准治疗，无药敏试验支持绝不能选用上述三种高耐药抗生素的两两组合。

在高耐药地区，且既往有克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等用药史估计难以根除Hp时，初次治疗即可权衡利弊选择呋喃唑酮铋剂四联方案。呋喃唑酮使用应注意成人不超过0.4克/天，全疗程总量不超过3克；治疗期间禁止饮酒，以避免双硫仑样反应的发生。

呋喃唑酮发生不良反应主要由于过量用药和饮酒，可表现为皮肤过敏、溶血性贫血等，按照共识推荐的呋喃唑酮剂量（0.1克，10~14天）进行治疗安全、有效、副作用少，且无严重不良反应发生。此外，大剂量二联方案和钾离子竞争性酸阻滞剂二联方案也获得国内外最新共识的推荐，用于根除Hp的初治和复治。